1953年11月，陈云和邓小平向毛泽东报告了高岗与他们谈话的情况，促使毛泽东决定抛弃高岗。邓小平1980年3月19日谈到高岗事件时说：
"毛泽东同志在1953年底提出中央分一线、二线之后，高岗活动得非常积极。他首先得到林彪的支持，才敢于放手这么搞。那时东北是他自己，中南是林彪，华东是饶漱石。对西南，他用拉拢的办法，正式和我谈判，说刘少奇同志不成熟，要争取我和他一起拱倒刘少奇同志。......高岗也找陈云同志谈判，他说：搞几个副主席，你一个，我一个。这样一来，陈云同志和我才觉得问题严重，立即向毛泽东同志反映，引起他的注意。"
*陈云告密*
高岗在东北时与陈云共事，相处融洽。高岗对陈云十分尊重，也自认为是陈云的好友。中国独立记者高瑜说：
"毛对高岗说过，适当的时候要让刘少奇退下来。实际上就是提出了接班人的问题。陈云听到就说，那你就挑头吧，你怕什么呀？东北三年胜利，毛又那么信任你，你应该出来帮助毛。"
高瑜在2006年曾经向高岗的遗孀李力群了解过陈云出卖高岗的情况。
高瑜："据李力群跟我讲，当时，这个高岗是一个直脾气。他当时和毛泽东都是直接见面的，毛泽东亲口交待的......他(陈云)就是每次知道高岗和毛主席单独见面了，他就来高岗家坐，就套高岗的话。当时他就把毛泽东让他去调查呀，还有对刘少奇的一些意见啊，都跟陈云讲了。结果这个陈云直接就跟毛泽东汇报了。
陈云后来为自己的告密行为辩护说："我把高岗和我讲的话向党说出来，高岗可能觉得我不够朋友。但我讲出来，是党的原则，不讲出来，是哥老会的原则。"陈云所称的"党"就是指毛泽东。
*毛利用高 高误信毛*
高瑜："这毛泽东当然火了，翻手就打了一个‘高饶反党集团'。你让毛泽东怎么办？当然不承认了，只能(把高岗)抛出来。他全盘的计划暴露了嘛。你怎么能把皇上跟你讲的话随便对人说呢？那当然，你不承担这个罪名谁承担呢？高岗最后就是让毛泽东给耍了。毛泽东没办法，把他给甩出去了。毛泽东暂时退让一步了。"
中国现代史专家宋永毅说："毛泽东当时无非也就是把高岗当个枪使。如果说你高岗能够搞成了，他(毛泽东)也接受这个事实。如果你高岗搞不成，他就把你抛掉了。高呢也是错误估计形势。他以为他私下和毛讲的话都可以算数。他不了解毛是讲话最不算数的人。
"结果他就发动了进攻，不给自己留余地。最后的结果是，绝大多数的党务和政务干部，包括军队的人，都不站在高这一边。那么最后毛就把高给抛弃了。他(毛泽东)总是站在一个最高仲裁者的位置，最后他从中渔利。"
*挑动内斗 支持强者*
对于毛泽东来说，与其眼看着高岗势单力薄，被刘少奇等人打倒，还不如自己出面把高岗打倒。
宋永毅："毛泽东权术的很大一个特点就是挑动干部斗干部，挑动干部斗群众，挑动群众斗干部，挑动群众斗群众，他从中渔利。最后呢，他看哪一个方向对他最有利，哪一派对他最有利，他就认下来。把那一派对他不利的，就抛掉。"
此时，毛泽东不仅要表现出自己不是高岗背后的人，而且要显得自己最公正，是批评高岗最严厉的人。他首先在1953年12月19日找陈云、邓小平这两个告密者谈话，并指派陈云到各地向高岗曾经游说过的各地负责人通报高岗反对刘少奇、"分裂党"的问题 。
12月20日，毛泽东对自己的亲信，公安部长罗瑞卿和军队总政治部主任谭政说："刘少奇有错误，也不能一棍子打死啊!"又说："你们知道有人搞阴谋，在北京组织地下司令部吗？......搞阴谋的，组织地下司令部的就是高岗。"
毛泽东知道高岗和林彪的关系密切。为了瓦解高岗与林彪的关系，同时也为了保护林彪，毛泽东放出风声说："他要在我退居二线时，当党的副主席。他对陈云说：党的副主席，你一个我一个。他不是拥护林彪吗？这时林彪没有了。他不只是要打倒刘少奇，是要打倒我，也会打倒林彪。"他还特别嘱咐陈云去和林彪打招呼，提醒林彪与高岗划清界限。
*批判政出多门*
12月24日，在中共政治局会议上，毛泽东开始直接向高岗发难了。他意有所指地说：北京有两个司令部，一个是以我为首的司令部，叫做刮阳风，烧阳火；一个是以别人为司令的司令部，叫做刮阴风，烧阴火，一股地下水。究竟是政出一门，还是政出多门？
12月29日，在毛泽东的授意下，刘少奇主持中共中央书记处扩大会议，起草并通过了《中共中央关于增强党的团结的决定(草案)》。毛在修改时特别加了一段，说堡垒最容易从内部攻破，个人野心家要分裂党。
高岗这时慌了。他1月19日写信给毛泽东，要求面见毛泽东。毛避而不见，只是让高岗到政治局会议上谈。此时，高岗预感到大难即将临头。他做好了最坏的打算。据高岗的秘书赵家梁说，高岗在1954年1月就在毛裤里缝了20粒安眠药，准备被捕以后自杀用。
*旧账新算*
毛泽东则把高岗的历史旧帐全都翻出来晒给大家看。例如，中共西北武装斗争最早参加者和领导者之一阎红彦曾经多次告发说，高岗在1932年6月的一次战斗中临阵脱逃。毛泽东对阎红彦的告发非常清楚，但是他仍然十分信任高岗。现在，毛泽东旧事重提，让阎红彦当面揭发高岗的"反党阴谋"。
毛泽东对于高岗过于亲苏不仅早就耳有所闻，而且还有亲身体会。1949年9月，一个香港商人代表团访问了东北，随后对毛泽东说，东北到处都是斯大林的像，没见到几张毛泽东的像，感到东北是苏联在统治。毛泽东随即将高岗招到中共中央所在地，召开中共政治局会议，讨论照片问题。高岗在会上受到严厉批评。
据前苏联驻中国顾问团团长科瓦廖夫回忆："高岗跑来告诉我开会的情况，刘少奇第一个发言严厉批评高。他把高在莫斯科建议把东北改建为苏联第十七个加盟共和国的事与东北不挂毛泽东照片的问题联系起来；周恩来接着发言，他指责高背叛，企图把东北让给苏联。他建议把高岗开除出政治局，甚至中央委员会。""高岗把周恩来视为至交，周的立场使高特别痛心。"
科瓦廖夫还回忆说："1949年12月初，毛泽东在去莫斯科的路上，命令在沈阳停车，并邀请我一起去参观市容。沈阳所有的大建筑物上都挂着斯大林的半身像，毛的照片几乎看不到，毛泽东对此显然十分不高兴。
"回到火车站，市委书记向毛泽东报告说，东北工人和高岗、林彪准备了一车皮礼品送给斯大林祝贺他七十岁生日。这节车现在就挂在毛泽东车厢的后面，毛泽东听后指示说：‘把这节车卸下来，把礼品也卸下来，一半送到高岗家，一半送到林彪那里，对他们俩说，我已经准备了来自全国的礼品送给斯大林，东北至今还是中国的一部分。'"
曾经担任中共政治局常委的汪东兴在《汪东兴日记》中1949年12月28日陪同毛泽东访问苏联期间的日记记载了毛泽东对高岗向苏联告状的不满。他写道："毛主席......对我说：‘最近斯大林同志交给我一份有关中国问题的信。这封信中涉及中国共产党内部的问题，我看是有人提供材料，让别人写，告洋状。'"
前中共中央办公厅主任杨尚昆说："一直到1954年中央开会批判‘高饶联盟'时，高岗1948─49年在科瓦廖夫面前攻击刘少奇、周恩来的一些话成了他的一项错误证据。"
*带病提拔于先 翻云覆雨于后*
1952 年1月毛泽东接到薄一波转给他"东北一党员"揭发包括高岗在内的东北局高级官员贪污腐化的信。毛将信转给高岗。高岗对薄一波十分不满，这可能也是他后来打击薄一波的原因之一。高岗还追查过写信者。到了毛泽东要打倒高岗的时候，毛反而在政治局会议上质问高岗为什么不让人揭发。
毛泽东早就清楚高岗的这些"罪状"，但是他继续重用提拔高岗。
记者："毛泽东在知道了这种情况下，丝毫没有减少对高岗的重用，甚至是更加重用，这是为什么？"
宋永毅："毛是一个实用主义者。他用人，他只要是对自己有利。他不是考虑长期的，他也是摸着石头过河，他没有长远的眼光。他要是有长远的眼光，他不会和他两个接班人，都是法定的接班人都搞成这个样子，尤其是林彪事件。他把高岗这样的人弄来临时用一用，就算能把刘少奇搞下去，他跟高岗之间能搞得拢吗？不可能搞得拢。
"另外有一个解释，就是因为高岗亲苏，因为49年，五十年代初期苏联对中国党内的影响还相当大，他就是要借助高岗这样的一个亲苏派来搞搞看。"
*欲保高岗过关 争取派系平衡*
即使是批判高岗的时候，毛泽东的本意也并非要除掉高岗，更可能是要高岗收敛一点，保高岗过关，准备日后重新起用，就像后来文革时对邓小平那样。毕竟，高岗是毛泽东最信赖的亲信之一，毛泽东也很清楚，高岗那样去攻击刘少奇，是因为得到了他毛泽东的鼓励。
于是，毛泽东亲自向刘少奇布置了召开中共中央七届四中全会的特别方式，要求"应尽可能避免对任何同志展开批评，以便等候犯错误的同志觉悟"。与此同时，毛要求刘少奇在会上就农业合作化、怎样对待富农党员和工会工作等问题做自我批评。这些问题恰恰都是高岗多次指责刘少奇犯过的"错误"。毛泽东似乎想借此争取政治平衡。
然而毛泽东借故不参加这次会议，让刘少奇主持。其中的原因，谁也没有说明。是否毛想避免和高当面对质两个人过去的谈话内容呢？这一点只有毛泽东最清楚。也许就是因为毛泽东没有参加这次全会的缘故，1954年2月的中共七届四中全会并没有按照毛泽东原来的设想开。尽管刘少奇做了自我检讨，但是会议矛头始终对准了高岗和饶漱石。邓小平由于自认为向毛告密有功，对高岗的炮火最猛烈。高岗被迫做了自我批评。
七届四中全会以后，2月15日开始召开高岗问题座谈会，对他进行批判。2月17日，高岗自杀未遂。从此，他被软禁。
*高岗结怨周恩来*
2月25日，周恩来在高岗问题座谈会上做总结发言，代表中共政治局正式提出高岗的"九大罪状"，包括制造"军党论"，散布"枪杆子上出党"、"党是军队创造的"谬论；对干部私自许愿封官；在中苏关系上拨弄是非；进行夺取党和国家权位的阴谋活动，伪造毛泽东的言谈，积极反对两个中央领导同志(指刘少奇和周恩来)，假装推戴另外两个中央领导同志(指陈云和邓小平)；提出自己当党的副主席等等。此外，还有私生活腐化。
高岗一直坚持他没有反对周恩来。然而毛泽东却透露出高岗向他推荐林彪担任部长会议主席，让周恩来感到高岗并不尊重他。独立记者高瑜说，实际情况是：
"毛泽东是要接受全盘‘苏化'，他跟高岗讲过，这是李力群告诉我的，我们可以不可以也像苏联那样建立部长会议制？你来当部长会议主席。高岗同意毛泽东所说的，你可以按苏联那样建立部长会议制，但是他自个儿说的，我当不了(部长会议主席)。毛泽东问，那谁可以当？高岗就说林彪最合适。而且呢，他对毛也表示过，林彪从井岗山就跟着毛主席出来的，所以是毛主席培养得最长的一个干部，而且当年林彪又年轻，才43岁。"
从这个情况我们可以看到，第一，毛泽东没有向高岗表示让周恩来继续担任总理，即部长会议主席；第二，高岗也心领神会，因此推荐的人是林彪，而不是当时的总理周恩来。
可以想象，周恩来知道这个情况之后，心里自然不会舒服。毛泽东还专门委托周恩来找人谈话，了解高岗活动的情况。高岗的"九大罪状"就是由周恩来起草，经过毛泽东审阅和修改确定的。
周恩来在高岗问题座谈会上做总结发言时说："高岗的极端个人主义错误已经发展到进行分裂党的阴谋活动，以图实现其夺取党和国家领导权力的个人野心。在其野心被揭穿和企图失败以后，他就走上自绝于党和人民的绝望的自杀道路。"
"高岗的罪恶已经勾销了他对革命斗争所曾作过的局部的贡献，证明他过去参加革命斗争的动机是不纯的。"
4月19日，高岗被迫写了检讨书《我的反省》，承认在全国财经会议上"除批评薄一波同志外，还有指桑骂槐说少奇同志的意思"，"企图把少奇同志拉下来，使自己成为主席唯一的助手，准备自己将来做领袖"。
*高岗不知毛想保他*
由于中共政治局内部观点一致，批判高岗的火力猛烈，加上高岗又试图自杀，毛泽东有些无法控制局势了。于是，他只好在高岗做出检讨之后私下让习仲勋给高岗捎话。独立记者高瑜说：
"实际上毛泽东对高岗还是喜欢的，要把高岗打倒还是不忍心的。因为在66年文化大革命起来以后，李力群，那当时一听说是高岗的老婆，那红卫兵还不给打死啊。周恩来安排她到中南海避了一段难。周恩来交待她两点。一点就是说，问你什么高岗问题，你都说不知道。你不要多说，也不要为高岗申冤。这是教她如何度过那场大的运动，来保护自己。
"第二个，问了她一句话，就是说高岗出事之后，习仲勋有没有向他转达毛主席的话？毛主席让习仲勋转达，主席还要用你，不会抛弃你。李力群说，没有。结果周恩来说了一句话，就说，‘哎呀，他胆小了！'就是说习仲勋胆小了。"
此时的高岗并不知道毛泽东还想保他，在绝望之中于8月17日服安眠药自杀。毛泽东听到消息以后说："党内斗争死了人，总是不好的。本想让他去陕北还当个省委副书记，保留党籍、中央委员，让他回延安工作，我想他也会愿意的。可是，迟了一步，没来得及讲。如此结局，我觉得遗憾。"
高岗死后，周恩来亲自处理后事，指示要善殓厚葬，要立碑，但是上面只写四个字，"高岗之墓"。结果，碑是立了，却是一个无字碑。
*株连八高官*
1955年3月，中国共产党将高岗正式开除党籍，撤销一切职务。
高岗案还株连了8个省级以上的官员，包括中共山东分局第一书记、省政府副主席向明，中共东北局第二副书记、军区副政委张秀山，中共东北局第三副书记张明远，中共东北局农村工作部长赵德尊，东北局组织部长郭峰，中共旅大区党委第二书记陈伯村，国家计委秘书长马洪和中国驻北韩大使倪志良。
*邓阻止平反*
1980年，胡耀邦平反冤假错案，主张为高岗平反，但是被邓小平阻止。尽管邓小平说："高岗批评少奇同志的东西，不是完全批评错了的，有批评对了的。"但是他坚持认为，"高岗是搞阴谋诡计的。""反对高岗的斗争还要肯定。...处理得也是正确的。"
记者问中国现代史专家宋永毅："高岗这个案子里面有任何冤情吗？"
宋永毅："最大的冤情就是，主席叫他做了。他做了以后，被主席搞成反革命。他当然冤了。老毛同意他这么做，煽动他那么做。最后他做了，老毛把他抛出来。我给它概括四个字，就是毛泽东对高岗‘始乱终弃'。"
