安東尼大瘟疫。（圖片來源：wiki/CC BY 4.0）
馬可･奧勒留與第二次大瘟疫
第二次大瘟疫（安東尼大瘟疫）發生在馬可･奧勒留大權在握的公元165～180年間。同樣是天花橫行，史載羅馬每天死2000人，帝王本人也未能倖免。15年左右的時間內死了500萬人，羅馬帝國人口減少1/3，君士坦丁堡死了一半人。
到3世紀初，羅馬帝國試圖阻止所有民眾歸信基督，來自北非迦太基的年輕母親佩蓓圖與其侍從斐麗西達等的殉道就發生在這一時期，《殉道者言行錄》中收有佩蓓圖的獄中筆記。
在獄中，佩蓓圖從清晰的夢中異象預知自己將殉難。被帶上法庭時，她對前來勸說的父親說：「你可以相信，我們不是孤身一人，一切都在神力的把握之中。」被送上鬥獸場的前晚，她記述了自己再次見到的異象，並寫道：「我意識到我不是和野獸鬥爭，我是在和邪惡鬥爭。我知道我會是勝利的一方。」
德西烏斯與第三次大瘟疫
接續多位短命帝王的德西烏斯成為第七位迫害正信的羅馬帝王。他把帝國的衰落歸罪於宗教信仰自由，將迫害基督徒作為首要目標，為保證統治強制推行思想統一。在他篡權第二年、也是戰死前一年的公元250年，他下令要求每個羅馬公民必須選定的反悔日放棄信仰，拒絕向羅馬諸神獻祭的基督徒要麼被監禁、被殺，要麼被沒收家產、罰為奴隸。
由15世紀「弗萊芒大師」繪製的三聯祭壇畫以強烈的衝突刻畫出了殉道聖徒希玻里的堅毅鎮靜。據羅馬《日課經》，聖希玻里是一位獄卒，見證了聖勞倫斯的殉道並且歸信基督，被德西烏斯帝王用四匹野馬扯裂身體。據傳，此畫中聯左上角戴黃冠之騎馬者即是德西烏斯。
德西烏斯發布政令的同年，第三次大瘟疫（西普裡安瘟疫）來襲，波及整個帝國，持續了約20年之久，死者總計2500萬，是人類歷史上最為嚴重的瘟疫之一。在瘟疫高峰期的251至266年間，羅馬城每天有5000人喪生。公元270年，帝王克勞狄二世也死於瘟疫。後世學者分析，這一惡性傳染病是斑疹傷寒。
戴克里先：空前迫害基督徒的一帝
羅馬帝國發起的最大一場宗教迫害發生在戴克里先帝王（284～305年在位）時期，他繼續強化對羅馬異教的崇拜，於303年下令基督徒士兵離開軍隊，並且四處毀壞教堂、焚毀《聖經》。隨後發生的兩起宮廷火災也被歸罪於基督徒，後者要麼放棄信仰，要麼被處死。兩年之後，戴克里先帝王即因病困而退位，七年後死於王宮。
此間一位著名的殉道聖徒為聖露西，她在被用短劍穿喉處死前經受了種種酷刑，包括火燒、拔光牙齒、割掉乳房等。意大利畫家洛托的畫作表現幾位羅馬士兵使勁將她拖往刑場卻不得而行的場景，畫面上方的鴿子象徵神的護佑。
在以上六位之外，還有四位帝王留下打壓正信的惡名，分別為塞維魯、馬克西米努斯、瓦萊里安和奧雷連，其在位時間都很短暫。
到公元313年，君士坦丁大帝以米蘭敕令終結了歷時三個多世紀的迫害，基督徒崇拜上帝合法化。而君士坦丁感到自己需要贖罪，在臨終前才成為第一個受洗的羅馬帝王。
終結性的天懲：第四次大瘟疫
在《聖經》的預言中，羅馬曾被形容為一隻野獸，「又可怕又猙獰，異常強壯……有大鐵牙」。伴隨著對基督教的迫害，羅馬文明的殘忍和輕賤生命更為突出，社會文化病態糜爛，道德淪喪，社會衝突無處不在。不可一世的帝國經不起小小病毒的折騰，三次大瘟疫之後就衰落了下去，到395年分裂為東西兩半。公元476年，西羅馬帝國被蠻族摧毀。
公元541～542年，第四次大瘟疫（查士丁尼瘟疫）傳入君士坦丁堡，最高峰時期每天死1萬人，帝王查士丁尼也被奪去生命。這次瘟疫持續到公元700年，其間反覆爆發，共造成3000萬至5000萬人喪生，與14世紀歐洲的黑死病同為歷史上最嚴重的瘟疫。
據澳洲科學家去年研究，致病的鼠疫病菌既能致命，又能夠自行消失，不再對後世的人類構成威脅。「這提出了一個很有趣的問題。」
