由於和劉邦同鄉，因此蕭何總是不吝對當時落魄的劉邦施以援手，後來劉邦當上了亭長，必須解送犯人前往咸陽去勞服役而缺盤纏，蕭何很大方的掏出五百錢來資助他，令劉邦深受感動。
秦朝在秦始皇的暴政下，各路的英雄好漢，紛紛揭幹起義，在劉邦起義時蕭何便追隨在他左右，而被任命為沛丞，監督並辦理日常公務；當劉邦攻克咸陽時，眾將都分取金銀財寶，只有蕭何將秦朝丞相御史掌管的法律詔令等文獻視同珍寶，細心的收藏。
後來劉邦能夠掌握天下險關要塞與百姓疾苦等相關資料，都拜蕭何匯整秦朝文獻所賜，可見蕭何是個有卓識有遠見的人，這一點也奠定了劉邦戰勝楚霸王項羽，建立了大漢天威的重要因素。
話說楚霸王項羽的軍隊，也攻入咸陽城，但他並沒有實踐「先入咸陽者為王」的約定，來擁護劉邦為王，反而仗著他龐大的軍力，將蜀漢關中之地分封給劉邦，而立為漢中王，當時劉邦忿恨難消，蕭何勸他要忍著，畢竟項羽勢力遠超過劉邦。
劉邦經過一番思考後，接受了漢中王的分封，到漢中後便以蕭何為相，治理一切事物，並以漢中為基地，屯糧練兵，以便圖謀霸業。那項羽稱王不到一年，由於賞罰不公，引起許多諸侯的叛變，劉邦也抓住了這個機會，起兵叛變，蕭何則留在漢中觀察戰況，以便隨時可以補充人力及糧食。
劉邦在外作戰，還不時的派人來漢中視查蕭何的動靜，蕭何知道劉邦懷疑他之後很難過，但仍然還盡心的輔佐他，漢中在他治理下，逐漸成為一個富裕的城市，也是劉邦最強大的後盾。
三年的苦戰，劉邦終於在蕭何、張良、韓信的協助之下，獲得勝利而攻下半壁江山，最後逼得項羽兵敗而自刎於烏江畔。但蕭何卻沒有因而懈怠，反而更加努力的埋首於經卷中，認真的為劉邦圖霸天下的大業擬出一個美的藍圖來。劉邦曾對蕭何說：「若不是賢卿不分晝夜的運籌帷幄，朕也不能這麼順利就坐擁江山。」
劉邦稱帝不久，陳豨判變，劉邦親自率軍前往邯鄲討伐，平定了叛亂，回到朝中，便封蕭何為相國，相國的職位是一人之下萬人之上，並且派了五百名士兵保護他。這時賀客有叫召平憂戚的表示大禍臨頭，蕭何禮貌的詢問，召平詳加分析之後，蕭何嘆了氣說：「伴君如伴虎，我早該料到那五百士兵是皇上派來監視我的，但我該如何是好呢？」那召平教蕭何辭謝封賞，並把錢捐給軍隊，表示忠心不二。蕭何照顧百姓，體恤部屬，很快的得到民心，因此劉邦出宮平定判變時，又開始監視蕭何。
蕭何無可奈何，只好聽門客建議，強佔民地，藉以毀壞自己的名聲，不久，劉邦回宮，看到蕭何對自己的揶揄不但不在意，反而一心為民請命，請求劉邦將不用土地開放給貧苦的百姓耕種。
劉邦生氣的回絕，因他嫉妒蕭何愛民如子的心。他以勾結富商、謀盜國土的罪名，將蕭何囚禁起來。這時有位王姓的武官，正氣凜然的說：「敢問皇上，相國所犯何罪，為何將他囚禁起來？」劉邦沉著臉說：「身為相國，不知潔身自愛，串通一些貪婪的商人打我土地的主意，收受商人的賄賂，早該判處不赦之罪！」王武官說： 「前些時候判變連連發生，相國留守京城，若有二心，還怕沒有稱帝王的機會嗎？事實證明他的忠貞，他怎麼會在乎一點賄賂？這全是子虛烏有的罪名啊！」劉邦自知理虧，只好心不甘情不願的放了蕭何。
蕭何一生奉獻國家，雖蒙受許多不白之冤，然而他依然盡忠職守，未曾忘記身為臣子的本份，堪為後人所傳誦。
